Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético relativamente común que se estima que se presenta en 1 de cada 3.000 recién nacidos.1
Es un trastorno autosómico dominante generado por variantes patógenas del gen NF1. Las variantes patógenas pueden ser heredadas o se pueden presentar de manera espontánea.2 Estas variantes dan lugar a la producción de neurofibromina disfuncional o menos activa, producto del gen NF1.4 La neurofibro mina es una proteína supresora de tumores que regula la proteína homóloga del oncogén viral del sarcoma de rata (RAS), constitutivamente activa, que la mantiene en forma inactiva y evita la estimulación excesiva de las múltiples vías celulares proliferativas. Las variantes patógenas en el gen NF1 conducen a la activación constitutiva de las vías RAS: fibrosarcoma rápidamente acelerado (RAF), proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), quinasa regulada mediante señales extracelulares (ERK) y señalización de crecimiento no controlado.4
Adaptado de: Yap YS et al. Oncotarget. 2014;5(15):5873–5892.2
La NF1 se manifiesta como una variedad de síntomas
Los pacientes con NF1 experimentan una variedad de síntomas con diversos grados de gravedad, que pueden cambiar con el tiempo.2,3 Los síntomas comunes incluyen neurofibromas cutáneos, neurofibromas plexiformes (NP), manchas color café con leche, pecas axilares o inguinales, defectos esqueléticos, gliomas del nervio óptico o sistema nervioso central, así como disfunción cognitiva.1
NF1-NP
Aproximadamente el 30–50 % de los pacientes con NF1 tienen un NP, un tumor de los nervios periféricos que surge de un grupo de fibras o de un plexo nervioso más grande.5 El NP puede permanecer asintomático o puede invadir el músculo y hueso circundantes, causando dolor y desfiguración importantes.1
El NP se considera congénito y puede crecer más rápidamente en la primera década de vida.5 Se presentan, por lo general en la región de la cabeza y cuello, el tronco o las extremidades, pero pueden afectar los nervios entre la raíz espinal y la periferia distal.4,6
Ubicación del NP
Ubicación del NP a partir de una revisión retrospectiva de 41 pacientes con NF1 con 57 NP distintos, inscritos en el estudio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)6
46%
NP en la cabeza, cuello o parte superior del pecho
54%
NP tanto en el tronco como en extremidades
Adaptado de: Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.6
El estudio de evolución natural realizado por el NCI es una revisión retrospectiva realizada en EE.UU de 41 pacientes con NF1 en donde se evaluó el volumen y la morbilidad de 57 NPs distintos durante 7 años.6
El estudio de evolución natural realizado por el NCI es una revisión retrospectiva realizada en EE.UU de 41 pacientes con NF1 en donde se evaluó el volumen y la morbilidad de 57 NPs distintos durante 7 años.6
El NP está asociado a un mayor riesgo de una transformación maligna.1
Los NP se asocian con un mayor riesgo de transformación maligna en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP).1 Los pacientes con NF1 tienen un riesgo acumulado de por vida del 8 – 16 % de desarrollar TMVNP, que generalmente ocurre entre los 20 y 35 años.1
ATP, trifosfato de adenosina; ERK, quinasa regulada mediante señales extracelulares; GDP, difosfato de adenosina; GTP, trifosfato de guanosina; MEK, proteína quinasa activada por mitógenos; TMVNP, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica; NF1, neurofibromatosis tipo 1; NP, neurofibroma plexiforme; RAF, fibrosarcoma acelerado rápidamente; RAS, homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata.
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La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) puede ser difícil de diagnosticar debido a la amplia variación en los síntomas y manifestaciones. Los pacientes consultan con frecuencia a diferentes especialistas y se necesita un médico con experiencia en NF1 para un diagnóstico preciso.1–3
En 2021, se actualizaron las directrices del consenso del Instituto Nacional de Salud para el diagnóstico de la NF14
A: Un individuo que no tiene un padre con diagnóstico de NF1 es diagnosticado con NF1 si presenta dos o más de los siguientes criterios:4
6 o más manchas color "café con leche"
- Con un tamaño >5mm en los niños antes de la pubertad
- Con un tamaño de >15mm después de la pubertad
- Con un tamaño >5mm en los niños antes de la pubertad
- Con un tamaño de >15mm después de la pubertad
Lunares en la axila o en la ingle*
2 o más neurofibromas de cualquier tipo, o un neurofibroma plexiforme
Glioma del nervio óptico
2 o más nódulos de Lisch o,
2 o más anomalías en la coroides
2 o más anomalías en la coroides
Una lesión ósea distintiva como puede ser la displasia esfenoidal, arqueamiento anterolateral de tibia (displasia en la tibia), o pseudoartrosis en un hueso largo
Una variante patógena heterocigota con una fracción variante de alelos del 50% en un tejido aparentemente normal, como los glóbulos blancos.
B: Un hijo de un padre que cumple los criterios de diagnóstico especificados en "A" tiene un diagnóstico de NF1 si están presentes uno o más de los criterios en A.
Adaptado de: Legius E et al. Genet Med. 2021;23(8):1506–1513.4
*Si solo están presentes manchas color café con leche y pecas, lo más probable es que el diagnóstico sea NF1, pero de manera excepcional, la persona podría tener otro diagnóstico como el síndrome de Legius. Al menos uno de los dos hallazgos pigmentarios (manchas color café con leche o pecas) debe ser bilateral.
†La displasia del ala esfenoidal no es un criterio separado en caso de un neurofibroma plexiforme orbital ipsilateral.
*Si solo están presentes manchas color café con leche y pecas, lo más probable es que el diagnóstico sea NF1, pero de manera excepcional, la persona podría tener otro diagnóstico como el síndrome de Legius. Al menos uno de los dos hallazgos pigmentarios (manchas color café con leche o pecas) debe ser bilateral.
†La displasia del ala esfenoidal no es un criterio separado en caso de un neurofibroma plexiforme orbital ipsilateral.
Tratamiento de los pacientes con NF1 sintomática
Debido a la naturaleza compleja de la NF1, el tratamiento integral del trastorno requiere un enfoque multidisciplinario centrado en el paciente que incluye oncólogos, cirujanos, médicos generales, neurólogos, dermatólogos y oftalmólogos.3,5
Descripción general de las estrategias de tratamiento para manifestaciones clínicas seleccionadas de la NF1:*
Manifestaciones
Estrategia de tratamiento
Neurofibroma plexiforme
Se debe considerar la extirpación quirúrgica cuando el NP cause dolor, desfiguración o deficiencia funcional; dada la carga de manifestaciones visibles, los pacientes pueden requerir apoyo psicológico.6,7
Problemas óseos
Las intervenciones incluyen medidas de apoyo como dispositivos ortopédicos preventivos y el tratamiento de fracturas6
Escoliosis
Múltiples formas de escoliosis, algunas formas pueden requerir cirugía, mientras que otras pueden tratarse con dispositivos ortopédicos.6
Glioma de la vía óptica
• La observación, extirpación quirúrgica, quimioterapia y radioterapia son opciones para los pacientes con gliomas de la vía óptica.8
• La cirugía, quimioterapia y radioterapia deben considerarse cuando el glioma afecta la visión del paciente.8
• Los pacientes con NF1 y glioma de la vía óptica asintomáticos deben ser remitidos a una unidad con experiencia (p. ej., pediatría, oftalmología y/o neurooncología).
Si los pacientes tienen gliomas de la vía óptica sintomáticos, esta remoción es de carácter urgente.7
Si los pacientes tienen gliomas de la vía óptica sintomáticos, esta remoción es de carácter urgente.7
Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (TMVNP)
Se recomienda la extirpación quirúrgica completa, con decisiones adicionales con respecto a la radioterapia o quimioterapia tomadas por un equipo multidisciplinario con experiencia.6,7
Problemas de aprendizaje
En caso de dificultades académicas, es imperativa una evaluación neuropsicológica completa con una prueba intelectual.6
Problemas de lenguaje
Los problemas del lenguaje deben abordarse de manera agresiva mediante terapias de fonoaudiología.6
Dolor
El dolor de cabeza, especialmente la migraña, es común, pero se controla generalmente con medicamentos profilácticos. Cuando un paciente con NF1 se queja de dolor significativo, debe considerarse un TMVNP6
*Las opciones de tratamiento indicadas no son exhaustivas.
Tratamiento de los neurofibromas plexiformes (NP)
La extirpación quirúrgica completa es la mejor opción para los pacientes con NP, con el objetivo de tratamiento de mejorar o evitar la morbilidad relacionada con el NP.5,7 Los riesgos y beneficios deben considerarse caso por caso.
Deben considerarse varios factores, que incluyen:5
• Edad del paciente
• Morbilidades asociadas con el NP – como dolor, desfiguración e insuficiencia funcional
• Riesgo futuro de que el NP cause morbilidades – por ejemplo, el NP adyacente a estructuras vitales, como la médula espinal, puede no causar morbilidad en el presente, pero tiene el riesgo de morbilidad futura si el NP crece.
• Tasa de crecimiento del NP – es probable que el rápido crecimiento (>20 % en el volumen del NP en el año anterior) con morbilidad inminente sea un candidato para cirugía.
La extirpación quirúrgica completa puede ser arriesgada. Dado que los NP están muy vascularizados y son de naturaleza infiltrativa, la extirpación se asocia con un alto riesgo de daño nervioso, sangrado excesivo para tumores grandes, insuficiencia funcional y demora en la cicatrización de heridas.9
La extirpación incompleta también puede dar como resultado un nuevo crecimiento del tumor.9
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Las evaluaciones clínicas periódicas deben llevarse a cabo al menos una vez al año o con mayor regularidad, según sea requerido, para garantizar que el desarrollo de las manifestaciones sean identificadas lo antes posible.3,10
Dado que las manifestaciones clínicas pueden depender de la edad, las evaluaciones físicas deben enfocarse en los problemas adecuados para la edad del paciente.3,11
Recién nacido
Confirmación del diagnóstico
Evaluación familiar de riesgos
Exploración física*
1 a 12 meses
Crecimiento/desarrollo; neurodesarrollo
Manifestaciones cutáneas
Evaluación esquelética
Exoftalmos y exploraciones oftalmológicas
Presión arterial
1 a 5 años
Pecas axilares/inguinales
Crecimiento/desarrollo de neurofibromas
Evaluaciones oftalmológicas
Función del lenguaje y motora
Presión arterial
5 a 13 años
Desarrollo puberal
Crecimiento/desarrollo de neurofibromas
Progreso en el neurodesarrollo/dificultades de aprendizaje/ADHD
Habilidades sociales y ajustes
Presión arterial
13 a 21 años
Desarrollo puberal
Exploración de la piel para determinar el estado del NP
Evaluaciones oftalmológicas
Remisión quirúrgica, si es necesario
Presión arterial
Adaptado de: Miller DT et al. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660 and Hersh J et al. Pediatrics. 2008. 121(3):633–642.3,11
*Algunos especialistas recomiendan realizar una resonancia magnética de la cabeza luego del diagnóstico de la NF1 para determinar si hay un glioma de la vía óptica.11
ADHD, trastorno de hiperactividad por déficit de atención; NF1, neurofibromatosis; NP, neurofibroma plexiforme.
*Algunos especialistas recomiendan realizar una resonancia magnética de la cabeza luego del diagnóstico de la NF1 para determinar si hay un glioma de la vía óptica.11
ADHD, trastorno de hiperactividad por déficit de atención; NF1, neurofibromatosis; NP, neurofibroma plexiforme.
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Los pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes (NF1-NP) pueden experimentar un crecimiento rápido e impredecible.1–5
El estudio de evolución natural del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizó el seguimiento de 41 pacientes con NF1 durante 7 años, evaluando el volumen del NP y las morbilidades asociadas con el NP en 57 NP distintos.3 De estos, 49 (86 %) NP tuvieron un aumento > 20 % en volumen con respecto al punto basal hasta la evaluación máxima.3 La mediana del cambio del volumen del NP con respecto al punto basal hasta la evaluación máxima fue del 108.9 % (rango: -2.15 % a 790 %) con una mediana de la tasa de crecimiento del 15.9 % (cuartil menor: 10.1 %; cuartil superior: 28.0 %).3 El estudio mostró que los NP crecen más rápidamente en pacientes con edades entre los 3 y 5 años, con una mediana de la tasa de crecimiento del 35.1 % por año, en comparación con 13.1 % en pacientes con edades entre los 11 y 25 años.3
Estos hallazgos son compatibles con los estudios longitudinales anteriores en Alemania y los EE. UU., donde se observó que la tasa de crecimiento de la NF1-NP estaba inversamente relacionada con la edad y era más rápida en pacientes menores de 21 años.4,5
Estos hallazgos son compatibles con los estudios longitudinales anteriores en Alemania y los EE. UU., donde se observó que la tasa de crecimiento de la NF1-NP estaba inversamente relacionada con la edad y era más rápida en pacientes menores de 21 años.4,5
Debido al rápido crecimiento del NF1-NP en la primera infancia, la evaluación e intervención oportunas son fundamentales3
La NF1-NP pueden representar una fuente importante de morbilidad y tiene el potencial de causar:3,6
desfiguración
disfunción motora
dolor
compromiso de las vías respiratorias
disfunción urinaria o intestinal
deterioro visual
Con frecuencia, los pacientes con NF1-NP tienen múltiples cirugías/comorbilidades que se complican con el tiempo3
La mayoría de los pacientes con NF1-NP (n = 36/41) en el estudio de evolución natural del NCI tenían NP que causaban morbilidad al momento de la primera evaluación.3 En todos los pacientes con morbilidad causada por NP al momento de la primera evaluación, la morbilidad seguía presente después de ≥ 7 años de seguimiento.3
Adaptado de: Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.3
Un análisis de pacientes con NF1-NP con ≥ 7 años de datos de seguimiento disponibles (N = 41, mediana de la edad al momento de la inclusión 13 años) mostró que las morbilidades relacionadas con el NP se volvieron más frecuentes con el tiempo y casi nunca se resolvieron o mejoraron de manera espontánea.3
Un análisis de pacientes con NF1-NP con ≥ 7 años de datos de seguimiento disponibles (N = 41, mediana de la edad al momento de la inclusión 13 años) mostró que las morbilidades relacionadas con el NP se volvieron más frecuentes con el tiempo y casi nunca se resolvieron o mejoraron de manera espontánea.3
Las morbilidades relacionadas con el NP se deben principalmente a su efecto en las estructuras circundantes y la gravedad de las complicaciones generalmente aumenta con el volumen tumoral.7 Estas morbilidades pueden poner en peligro la vida; con base en una revisión retrospectiva de 154 pacientes con NF1-NP atendidos en el Children-Hospital Medical Center de Cincinnati entre 1997 y 2007, los pacientes con NP sintomático tienen una tasa de mortalidad más alta (3.2 %) en comparación con los pacientes con NF1 con NP asintomático o sin NP.7,8
La presencia de NP y las morbilidades asociadas pueden afectar la calidad de vida relacionada con el paciente (QoL) y la carga del cuidador.
En un estudio de 140 niños con edades de entre los 8 y 17 años con NF1-NP (NP sintomático o asintomático) provenientes del Registro de Pacientes con NF de la Children's Tumour Foundation, organizaciones de NF1 de EE. UU. y el Hospital Infantil de Chicago completaron dos cuestionarios de calidad de vida (Sistema de Información de Medición de Resultados Notificados por el Paciente [PROMIS] y Calidad de Vida en Trastornos Neurológicos [Neuro-QoL™] a través de pruebas adaptativas computarizadas.9 Los encuestados informaron puntuaciones peores en comparación con las normas de EE. UU. en 8 de 10 dominios que incluían la ansiedad, la depresión, la movilidad y las relaciones con los compañeros.9
Media de las puntuaciones de la QoL entre los niños con NF1-NP (con o sin síntomas) frente a la población general de EE. UU. utilizando las escalas PROMIS y Neuro-QoL (N = 140)9
A
Ansiedad
53.2 (IC del 95%: 51.2-55.2)
Síntomas depresivos
53.5 (IC del 95%: 51.5-55.6)
Fatiga
50.2 (IC del 95%: 47.9-52.6)
Interferencia del dolor
53.3 (IC del 95%: 52.0-54.7)
Estigma
49.8 (IC del 95%: 47.5-52.0)
Experiencia de estrés psicológico
56.8 (IC del 95%: 55.1-58.5)
B
Sentido y propósito
40.1 (IC del 95%: 38.7-41.5)
Movilidad
40.9 (IC del 95%: 39.2-42.5)
Relaciones con los compañeros
43.0 (IC del 95%: 41.5-44.6)
Afecto positivo y bienestar
46.4 (IC del 95%: 45.1-47.7)
Función de extremidades superiores
39.7 (IC del 95%: 37.6-41.9)
Adaptado de: Lai JS et al. J Pediatr. 2019;206:190–196.9
Las puntuaciones se notificaron mediante una métrica de puntuación T con una normal de 50 y una desviación estándar de 10.
Las limitaciones del estudio incluyeron que la puntuación fue notificada por los padres sin acceso a las historias clínicas y estado socioeconómico y otros factores ambientales que no se tuvieron en cuenta.9
A: Las puntuaciones > 50 representan un peor funcionamiento, en comparación con la población general de EE. UU. La desviación estándar fue más amplia que la normal en todos los dominios, excepto para las respuestas de estigma y estrés psicológico.9
B: Las puntuaciones < 50 representan un peor funcionamiento, en comparación con la población general de EE. UU. Excepto para el funcionamiento de las extremidades superiores, la desviación estándar de las otras medidas estuvo por debajo de la normal.9
Las puntuaciones se notificaron mediante una métrica de puntuación T con una normal de 50 y una desviación estándar de 10.
Las limitaciones del estudio incluyeron que la puntuación fue notificada por los padres sin acceso a las historias clínicas y estado socioeconómico y otros factores ambientales que no se tuvieron en cuenta.9
A: Las puntuaciones > 50 representan un peor funcionamiento, en comparación con la población general de EE. UU. La desviación estándar fue más amplia que la normal en todos los dominios, excepto para las respuestas de estigma y estrés psicológico.9
B: Las puntuaciones < 50 representan un peor funcionamiento, en comparación con la población general de EE. UU. Excepto para el funcionamiento de las extremidades superiores, la desviación estándar de las otras medidas estuvo por debajo de la normal.9
El funcionamiento social y emocional también puede afectarse en las personas con NF1-NP. Un estudio transversal realizado en EE. UU. con padres y profesores de 53 niños con edades entre 6 y 18 años (media de edad: 12.4 ± 3.4 años) encontró que una proporción notable de niños tenían puntuaciones clínicamente significativas o en riesgo sobre las subescalas del Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños-Segunda Edición (BASC-2), que incluía somatización (42%), problemas de atención (32 %) y depresión (30 %).10
Los resultados notificados por el paciente, incluida la QoL, en pacientes pediátricos con NF1 es un área activa de investigación. Las limitaciones de los estudios publicados incluyen la falta de instrumentos validados en NF1, el tamaño pequeño de la muestra y los comparadores válidos, especialmente para niños menores de 8 años.11,12 La Colaboración Internacional de Evaluación de la Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis (REiNS) está en proceso de evaluar las medidas existentes autonotificadas y notificadas por los padres para la NF1, calificando el Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL) como el más alto para su uso en ensayos médicos y psicosociales de pacientes pediátricos con NF1.11
Carga del cuidador
La carga entre los cuidadores de los pacientes pediátricos con NF1-NP también es sustancial. Un estudio realizado en EE. UU. encuestó 95 cuidadores de pacientes pediátricos con NF1 con edades entre 2 y 18 años en los EE. UU., en el que el 14 % y 11 % de los cuidadores fueron diagnosticados con NF1 y NF1-NP, respectivamente.13 El estudio encontró que el 53 % (n = 50/95) de los cuidadores notificó al menos una carga de leve a moderada utilizando la entrevista de carga de Zarit.13 Adicionalmente, el 48 % (n = 46/95) notificó que tenían ansiedad y el 35 % (n = 33/95) que tenían depresión.13
Además de los efectos psicológicos, los cuidadores que trabajan (n = 56) también notificaron de una menor capacidad para atender el trabajo, con una media de 2.4 (desviación estándar: 5.1) horas de trabajo perdidas en la semana anterior y un promedio de pérdida del 22.3 % (desviación estándar: 25.0 %) en la productividad laboral (presentismo y ausentismo) en la semana anterior.13
En la totalidad de la muestra (N= 95), un promedio del 17.2 % (desviación estándar: 22.5 %) de las actividades de la vida diaria diferentes del trabajo se afectaron como resultado del cuidado de un paciente con NF1-NP.13
BASC-2, Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños-Segunda Edición; NCI, Instituto Nacional del Cáncer; NF1, neurofibromatosis tipo 1; PedsQL, Inventario de calidad de vida pediátrica; NP, neurofibroma plexiforme; PROMIS, Sistema de Información de Medición de Resultados Notificados por el Paciente; Neuro-QoL, calidad de vida en trastornos neurológicos; QoL, calidad de vida; REiNS, Evaluación de la respuesta en neurofibromatosis y schwannomatosis.
1. Ferner RE et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007;44(2):81–88.
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Ir a la secciónREFERENCIAS
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